医学论文《中华神经医学杂志》颅内转移性黑素瘤的治疗方法

　　本篇文章是由《中华神经医学杂志》发表的医学论文，《中华神经医学杂志》(月刊)特点是神经内外科相结合，基础与临床相结合，适应了当前神经医学整合与发展的趋势。 2004年第一军医大学集体移交地方，改名为南方医科大学，现此期刊正在火热征稿，详情咨询编辑老师。

　　恶性黑素瘤是发生于黑素细胞的一种高度恶性肿瘤，可见于全身任何组织，但多发于皮肤。肿瘤细胞可以通过血行转移至颅内，在中枢神经系统的转移肿瘤中，黑素瘤排在第三位，仅次于乳腺癌、肺癌 。颅内转移性黑素瘤生长迅速，病程短，发展快，治疗效果不佳。目前临床上通常采用手术切除或立体定向放射外科、全脑放疗、化疗等联合治疗手段来减轻症状，延长缓解期。但是在过去的几十年中，颅内转移性黑素瘤患者的生存率并没有很大的改变，近几年出现的靶向治疗、免疫治疗、立体定向放射外科、硼中子俘获技术等有望改善这种局面。本文将对颅内转移性黑素瘤的治疗方法进行综述。

　　一、概述

　　2010年美国有8700名转移性黑素瘤患者死亡 。而中枢神经系统转移是黑素瘤死亡的重要原因之一，约占20%～54%。有研究者对2516名黑素瘤患者进行了11年随访，发现201例患者发生了中枢神经系统转移。另一项临床研究显示恶性黑素瘤的中枢转移率大约为10%～40%，这一比例在尸检中更是高达90%。一旦发生颅内转移，患者的平均生存期仅有3～10个月，5年生存率不到10%。黑素瘤颅内转移多见于男性，这可能与恶性黑素瘤在男性中多发有关。在Saha等 研究中，发生中枢神经转移的患者中男性占58%。另外黑素瘤的转移能力与原发肿瘤的厚度成正相关，71% 的转移性黑素瘤原发皮损为侵袭性皮损，平均厚度超过3.5mm。

　　黑素瘤从确诊到首次出现中枢神经系统转移的症状大约为3.1年左右，有黑素瘤病史的患者出现任何精神神经学症状均应怀疑是否发生了颅内转移，通常头疼是最常见的主诉。

　　二、治疗方法

　　1.手术切除

　　手术切除是治疗颅内转移性黑素瘤的传统方法。转移灶能否手术取决于其大小、位置、数量及患者的整体情况。对于单发的转移灶通过切除可以有效地延长患者的生存时间，但是颅内转移的黑素瘤常为多发病灶，无法实现肿瘤的完全切除，因此只有很少一部分患者通过手术可以显着改善生存质量，延长生存期。手术切除后患者的生存期为9.2个月，术后30天的死亡率为3.8%。影响预后的因素包括：年龄≥65岁，卡氏评分低于70、颅外症状不稳定、多部位转移、中央区矢状窦旁肿瘤以及术后不进行放疗等。因此，手术后通常还会对患者实施全脑放疗，用以降低局部复发率。

　　2.全脑放疗

　　当颅内转移灶少于3个时，可以对患者实施手术切除或立体定向放射切除肿瘤，但当肿瘤较大无法切除或转移灶数目较多时，全脑放疗可能是唯一的选择。部分患者在进行全脑放疗后症状可以得到显着的缓解。传统上认为黑素瘤对放射线存在抵抗，因此伞脑放疗的效果并不十分确切。一项关于87名颅内转移性黑素瘤患者的研究显示，进行全脑放疗后，患者的平均生存期为3.5个月，半年生存率和1年生存率分别为29.2%和16.5%。一项关于伴有多部位转移性黑素瘤的研究表明，手术联合全脑放疗比单纯外科切除肿瘤生存率高。但是，一项关于686例黑素瘤患者的研究表明，手术切除肿瘤后，无论是否配合全脑放疗，患者的生存时间为8.7～8.9个月，然而单纯对患者施以全脑放疗，生存时间仅3.4个月。观察结果的不同可能与患者的选择有关，选择单纯全脑放疗的患者通常是转移灶较多，不具备手术条件的患者。尽管如此，全脑放疗通常不作为单一的治疗方法，常常需要配合其他的治疗手段。由于中枢神经系统有时会成为唯一的临床复发部位，并且死亡率高，因此一些研究者认为应该对高转移风险的患者进行预防性的全脑放疗。

　　3.立体定向放射外科

　　立体定向放射外科是以立体定向技术，选择性地确定颅内靶点，将高能的放射线汇聚于某一局限性的靶组织，从而达到外科手术切除或毁损的效果。与常规神经外科手术相比，立体定向放射外科可以大大降低出血、感染及颅内重要功能结构机械性损伤的危险，可以对脑组织深部甚至脑干等手术禁区进行治疗。实施立体定向放射治疗首先要根据CT或MRI的结果判断病灶(靶区)与组织的三维结构关系，利用计算机计算出照射野方向上应有的强度分布，然后按照设计好的强度分布在治疗机上实施治疗，因此能量控制精准，可以迅速引起被照射组织细胞本身及周围毛细血管变性坏死。放射线能量在治疗区域的周边迅速衰减，因此所引起的放射性生物学效应主要局限于靶灶组织，对周围组织损伤很小。

　　立体定向放射治疗是治疗颅内转移性黑素瘤的有效手段，一项回顾性研究表明，单独应用立体定向放射治疗或与全脑放疗联合，均可以延长患者的平均生存时间。单次高剂量放射线聚焦照射可以有效克服肿瘤细胞对放射线的治疗抵抗，比分次放射治疗更有效的破坏瘤组织。立体定向放射治疗最常用的装置为Gamma刀，一项有关于Gamma刀的研究表明，颅内转移性黑素瘤经Gamma刀照射后，14%完全切除，42%缩小，43%未发生改变。立体定向放射治疗术后患者的平均生存期为5.09～10.6个月。

　　立体定向放射治疗并不是对所有的颅内转移肿瘤都适用，病灶的大小和数量都对放射治疗的效果有影响。对于小于4cm的单发或多发转移灶可以通过立体定向放射外科达到良好的切除目的，而对于较大的肿瘤应该首先考虑外科手术治疗。转移灶较少(1～3个转移灶)的患者，预后和转归优于广泛转移的患者。

　　传统上在进行立体定向放射治疗后常规会进行全脑放疗，但近来由于放射显微外科的早期治疗对患者产生了较好的疗效，大多数患者甚至有可能不再需要进行其他的神经外科治疗(全脑放疗和手术)，这就对立体定向放射治疗术后是否需要立即进行全脑放疗产生了争议。有临床试验显示，进行立体定向放射治疗后立即进行全脑放疗对局部转移灶的复发情况影响不大，但是可以大大降低新转移灶的发生率。术后立即放疗并未对总存活数产生影响，这是因为对于大多数患者(超过50%)术后一旦发现了其他转移灶，可以追加立体定向放射治疗或补充进行全脑放疗。另外有研究发现术后发生放射性坏死的患者均采用了立体定向放射治疗和全脑放疗相结合的治疗手段 。因此，有研究者认为对于可以密切随访的病人可以推迟全脑放疗的时间，一旦发生其他精神神经症状再进行针对性治疗，这可以大大降低全脑放疗后精神神经后遗症和记忆丧失发生的风险 J。研究显示在密切随访的患者中，50%的患者并不需要进行补充治疗。

　　4.系统治疗

　　由于血-脑脊液屏障的作用，大多数化疗药无法或仅有少量可以进入颅内，因此很少把其作为颅内转移性黑素瘤的首选治疗方法。但是，大多数发生颅内转移的患者已经伴有系统转移，因此仅仅通过手术或立体定向放射治疗控制颅内转移是不够的，往往还需要配合化疗药物。常用于黑素瘤治疗的药物主要有达卡巴嗪(DTm)、吡酮亚硝脲(PCNU)替莫唑胺(TMZ)、福替目丁等，其中后两者对颅内转移性黑素瘤效果较好。

　　另外IL一2等免疫治疗对颅内转移性黑素瘤也有改善，尤其是配合手术或立体定向放射治疗控制颅内转移灶后。研究发现，在进行立体定向放射治疗后进行免疫治疗，患者的生存期超过1年，15%的患者生存期超过3年。一项关于CTLA-4单克隆抗体的临床试验中，免疫治疗的效果进一步被肯定，患者的生存期明显延长。

　　5.基因靶向治疗

　　基因突变是肿瘤发生的一个重要环节，因此，针对突变基因的靶向治疗是近年来肿瘤研究的热点之一。目前在黑素瘤中发现的突变基因包括NRAS、BRAF、c—KIT、GANQ、GAN11，以及肿瘤抑制因子PTEN和P16l2。超过50%～60%的皮肤黑素瘤患者发生了BRAF的单基因突变(V600E)。临床证实野生型BRAF的抑制剂对黑素瘤治疗无效 ，而使用特异性突变位点(V60OE)抑制剂可以对肿瘤的生长起到明显的抑制作用。一项关于(V600E)BRAF位点抑制剂GSK2118436的I/II期临床试验，入组的受试者中包括l0名V600突变并发生了颅内转移的黑素瘤患者，患者中大多数的颅内转移灶为3mm以上，用药后90%患者的颅内转移灶明显缩小，这是首个经临床试验明确证实对中枢神经系统转移性黑素瘤有效的靶向药物。

　　6.硼中子俘获技术

　　硼中子俘获技术是治疗颅内转移性肿瘤的一种新的治疗手段，它的基本原理是应用超热低能中子(1eV一10keV)照射聚集在肿瘤部位的硼，硼俘获中子后发生核反应，产生一种杀伤力极强的射线，从而达到杀灭肿瘤的治疗作用。这一技术通常需要使用硼携带剂，该携带剂对人体无毒无害，与癌细胞有很强的亲和力，进入人体后，迅速聚集于癌细胞内，从而将硼靶向聚集在癌细胞内，超热低能中子射线照射后，与硼发生强烈的核反应，释放出一种杀伤力极强的射线(α粒子)，这种射线的射程很短，只有一个癌细胞的长度，可以达到只杀死癌细胞、不损伤周围组织的目的。硼中子俘获技术在伴有颅内转移性黑素瘤的动物身上显示出了良好的治疗效果，但仍需要临床试验的验证。

　　小结

　　大多数颅内转移性黑素瘤的临床症状与转移灶的位置密切相关，因此对于有黑素瘤病史的患者，要时刻警惕病人所出现的中枢神经系统症状。一旦出现颅内转移，需要根据病情选择最适合的治疗方法。通常采用联合治疗的手段以最大程度的减轻症状，使病人获得最长的缓解期。颅内转移灶较多的患者可以采用全脑放疗的方法。当转移灶数量不多时，对于大于4cm的病灶可以采取手术切除，对于小于4cm或手术无法完全切除的病灶可以采取立体定向放射治疗。如果患者发生颅内转移的同时，还发生了广泛的系统转移，在治疗颅内病灶的同时还应该配合系统治疗。虽然治疗方法较多，但颅内转移性黑素瘤的治疗仍面临很多挑战，平均生存时间依然很短。随着各种新技术的出现，治疗方法不断改进，希望这一现状能够得到显着改善。

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