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中西医研究系统性硬化肺损害_《风湿病与关节炎》2013年第12期

所属分类:医学论文 阅读次 时间:2014-04-21 15:04

本文摘要:注:本文摘自《风湿病与关节炎》2013年第12期,作者:唐希文;杨莉;成都中医药大学附属医院 【摘要】:对系统性硬化肺损害相关的中西医研究进展进行了综述。主要从中医病因病机,中医药治疗,西医发病情况、发病机制、生物学标记物及治疗几个方面分析和总结

  注:本文摘自《风湿病与关节炎》2013年第12期,作者:唐希文;杨莉;成都中医药大学附属医院
  【摘要】:对系统性硬化肺损害相关的中西医研究进展进行了综述。主要从中医病因病机,中医药治疗,西医发病情况、发病机制、生物学标记物及治疗几个方面分析和总结近些年的研究进展。
  【关键词】:系统性硬化肺损害;中西医研究进展;综述
 
  系统性硬化(ystemic sclerosis,SSc)是一种以疾病特异性抗体产生、微血管损伤,以及皮肤和/或内脏进行性纤维化为特征的自身免疫性疾病。肺部受累是目前SSc最主要的致死和致残原因。其累及肺的表现形式包括:间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)、肺血管疾病、慢性呼吸道疾病等。60%的SSc患者有ILD的临床表现,80%SSc患者肺活检有ILD病理表现;尽管只有15%的SSc相关间质性肺疾病(SSc-ILD)患者发展为严重的肺功能限制性肺疾病,但其高病死率仍然严重威胁硬皮病患者的生命。据统计,2/3以上的SSc患者有肺部受累,SSc患者死亡原因中肺受累占23%。SSc肺损害治疗困难,尤其是晚期患者,为提高对该病的认识,现将SSc肺损害的中西医研究进展综述如下。
  1中医研究现状
  SSc肺损害主要表现为肺间质纤维化(pulmonary fibrosis,PF)和肺动脉高压(pulmonary arterial hyper-tension,PAH)。中医学无SSc肺损害病名。《素问·痹论》:“凡痹之客五脏者,肺痹者,烦满,喘而呕。”《症因脉治·肺痹》阐述更详细:“肺痹之症,即皮痹也,烦满喘呕,逆气上冲,右胁刺痛,牵引缺盆,右臂不举,痛引腋下。”这些描述均类似SSc肺损害的表现,故本病当属中医学“肺痹”范畴。
  1.1病因病机
  1.1.1外邪侵袭
  外邪侵袭为肺痹最主要的病因,早在《内经》中就提出:“皮痹不已,复感于邪,内舍于肺。所谓痹者,各以其时重感于风寒湿之气也。”清代陈士锋也有相同的看法,曰:“肺痹之成于气虚,尽人而不知也……肺气受伤,而风寒湿邪遂填塞肺窍而成痹已。”现代医家也认为,肺痹多以肺气虚损为本,外邪入侵为标。姚楚芳等[2]推崇《杂病源流犀浊》所云“痹既入肺,则脏器痹而不通”,肺虚为本,外邪乘虚而入,肺失宣降,致喘促气急,甚至卧则气喘,从而发生肺痹。
  1.1.2肺脾肾虚损
  郭刚认为,肺痹之本在于肺脾肾三脏虚损,肺虚则外邪入侵,久之肺络瘀滞;或平素饮食不节,渐致脾虚,“土不生金”,则致肺脏更加虚损;或年老肾亏,肾火不足而水泛为痰,肾不纳气,金水失调,均可致肺失宣发,出现气短喘嗽,动则尤甚等症状。许宗伟[6]总结许建中教授的经验认为,肺虚为先导,气机宣降失常,表现为咳嗽、呼吸困难等;久病及脾肾,脾虚则运化失常,表现为气短乏力、纳差;肾虚则纳气功能下降,表现为呼多吸少,动则气喘;晚期则发展为阴阳两虚,表现为唇舌晦暗、胸中憋闷。
  1.1.3痰瘀壅阻
  周平安沿用朱丹溪“肺胀而咳,或左或右,不得眠,此痰夹瘀血,碍气而病,痰夹瘀血,遂成窠囊”的说法,将痰瘀壅阻作为肺痹的主要病机,认为痰瘀同源是津血同源在病理上的表现。邪气入侵或七情内伤,气机升降失常则成气滞,气滞则津血不行,津液停聚则痰饮生,血不行则瘀血生。久病心气渐虚无力推动气血,加重气滞血瘀。田正鉴[4]将痰瘀互结作为肺痹的基本病机,“内有瘀血,则阻碍气道,不得升降,气壅则水壅,水壅则为痰饮”。此外,瘀血进一步阻滞气机,致痰饮生,痰饮反过来加重气滞血瘀,痰瘀互结,缠绵日久,正气渐虚,终致病情缠绵难愈。
  1.2中医药治疗
  1.2.1分期治疗
  田正鉴将痰瘀互结作为PF的基本病机,认为痰浊、瘀血不仅是病理产物,还是致病因素,痰瘀互结日久耗气伤阴,病情缠绵难愈,并主张分期治疗,急性期以祛痰化瘀为主,辅以健脾益肺,常用款冬花、法半夏、三七、丹参、当归、枳壳、陈皮等。缓解期多以健脾益肺为主,辅以活血化痰,常用四君子汤补益肺气,配沙参、麦冬等以滋养胃阴,共奏培土生金之效。崔红生等提出毒损肺络理论,治疗上重视通补肺络,将肺痹分为早期和晚期。早期多有六淫袭肺,损伤络脉,血瘀阻络,气机升降失常,而发生咳喘,治疗上以辛以通之为基础,根据外邪不同,分为辛温散寒通络、辛凉化痰通络、清热润燥通络;晚期邪气郁久成毒阻络,正气耗伤,故在通的基础上,注重补虚,如用益气活血通络之黄芪、川芎、地龙、桂枝等,或补肺肾之熟地黄、山茱萸、冬虫夏草、当归等,益气养阴之沙参、太子参、牡丹皮等。张凤山认为,邪气在表不解,内入于肺,气血不行,肺络不通,而发为本病。治疗上通补并用,提倡补气活血通络,临床上分为两期,急性加重期加鱼腥草、桔梗、法半夏,清热化痰,开宣肺气;慢性迁延期加桑白皮、沙参、麦冬,益气养阴。
  1.2.2辨证分型治疗
  目前,较少医家对该病进行辨证分型治疗。姚景春等认为,该病肺肾虚损为本,瘀血痰热为标,治疗上采用解毒活血、祛瘀化痰以祛邪实,温补脾肾、益气养阴以补虚。并将本病分为5个证型:①外邪袭肺证,治宜宣肺解表通络,风寒者可加入麻黄、杏仁等,风温者可入薄荷、牛蒡子等,暑湿者可加入薏苡仁、西瓜翠衣等②肺气虚耗证,治宜益气养阴补肺,方用生脉散合补肺汤加减;③肺肾两虚证,治宜阴阳双补,补肾纳气平喘,方用七味都气丸合生脉散加减;④痰热郁肺证,方用桑白皮汤加减,以清热化痰,宣肺通络;⑤痰浊郁肺证,方用二陈平胃散合三子养亲汤加减,以燥湿化痰,降气平喘。
  朱玉龙等认为,该病痰热壅肺在上,肾气虚损在下,将该病分为6个证型:①风热犯肺证,方用桑菊饮合竹叶石膏汤加减,以宣肺止咳;②心肺气虚血瘀证,方用八珍汤加减,以心肺双补,益气活血;③痰热郁肺证,方用麻杏石甘汤合五味消毒饮加减,以清热化痰平喘;④心脾肾阳虚、水泛血瘀证,方用真武汤合苓桂术甘汤加减,以温阳活血利水;⑤阴阳俱虚证,方用参附汤合生脉散加减,以大补阴阳,回阳救逆。⑥气阴两虚、血脉瘀阻证,方用生脉散合天王补心丹加减,以益气养阴,活血祛瘀通络;
  2西医研究现状
  2.1发病情况
  SSc为死亡率较高的结缔组织疾病之一,肺损害为最主要的死因。Tyndall AJ等分析了欧洲抗风湿病联盟硬皮病实验研究组中心234例SSc死亡患者发现,PF占35%,PAH占26%。SSc肺损害主要表现占肺间质性病变ILD,其次为PAH,而PF在SSc-ILD中最常见。美国和欧洲的资料显示,SSc-ILD的发生率约占30%~37%,而PAH仅次于ILD,约占15%~35%。PAH既可以由长期的PF引起,即继发性PAH,也可独立于SSc-ILD,即孤立性PAH。
  2.2发病机制
  2.2.1免疫异常
  SSc患者肺血管壁上有大量免疫复合物沉积,表明免疫异常也参与了SSc肺部损害。各种因素导致T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞活化后进一步引起免疫反应,最终导致肺血管炎。Th1/Th2失衡假说为目前公认的SSc纤维化的理论。MeloniF等研究发现,SSc-ILD患者Th2型细胞因子的水平明显高于SSc不伴肺间质纤维化的患者。体外实验研究发现,Th2细胞培养后可诱导纤维化。
  此外,长期PF导致肺血管床明显减少,严重影响气体交换过程,导致低氧血症的发生,肺间质和支气管周围纤维化或肺间小动脉内膜增生均可造成管腔的狭窄,继而血流变慢,阻力增加,各种因素共同导致肺动脉压增高,发展为继发性PAH。
  2.2.2胶原异常
  纤维化为SSc最大的特点,目前认为,主要原因为细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的沉积物堆积在肺脏并代替正常组织。而成纤维细胞(FB)是合成胶原最主要的场所,SSc患者存在血管功能紊乱,长期缺氧导致血管内皮受损,产生包括转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-1(IL-1)在内的致纤维化因子,激活并促进FB的增殖,还能介导血管平滑肌细胞由收缩型向分泌型转变。此外,活化的FB还可转化成成肌纤维细胞(MF),此细胞能合成更多的胶原,分泌致纤维化的细胞因子,增殖的FB、分泌型的平滑肌细胞及MF均可产生大量胶原,沉积于肺脏,形成SSc-ILD。胶原沉积在肺血管,引起内膜增厚,管腔狭窄,导致肺血管重塑,形成SSc-PAH。基质金属蛋白酶(MMPs)是降解胶原的蛋白成分,是重要的金属蛋白酶。而金属蛋白酶抑制剂
  (TIMPs)除抑制MMPs的活性外,还能刺激FB增生。SSc患者TIMPs表达上调及MMPs表达下调导致ECM不能正常降解,过量ECM沉积于肺组织。TGF-β是组织纤维化的始动因子,可促进FB增殖并分化为MF,MF反过来又促进TGF-β的分泌。其中TGF-β1与PF关系最为密切,通过抑制MMPs的活性,促进TIMPs发挥作用,从而引起胶原的沉积而导致纤维化。
  2.2.3血管异常
  微血管异常为SSc的始动因素,主要机制为血管内皮细胞损伤。内皮功能长期紊乱导致血管活性物质失衡,缩血管物质增多,包括一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)在内的扩血管物质减少,致肺血管阻力增加,形成PAH。内皮素(ET)是一种较强的血管收缩因子,存在于血管内皮及各种组织中,有ET-1、ET-2、ET-3三个亚型。SSc-PAH患者循环中ET-1增多,高水平的ET-1主要与存在于内皮细胞中ETA受体结合后,激活蛋白激酶C,增加细胞内Ca2+浓度,导致血管收缩。正常血管内皮细胞可产生抑制血小板聚集的细胞因子,内皮受损导致血小板激活、聚集。血小板激活后促进FB释放促纤维化因子,并产生为ECM合成原料的氨基聚糖,参与肺血管重塑。另一方面,血小板的聚集参与血栓形成,多种因素共致血管阻力增加,加重SSc-PAH。
  2.3自身抗体与SSc肺损害
  SSc患者体内可以检测到一些特异性的自身抗体,不仅有助于早期诊断,还可预测疾病预后。如抗拓扑异构酶Ⅰ抗体(抗Scl-70抗体)阳性的患者多发展为dcSSc,更易发生孤立性PAH和PF,其滴度与PF的程度有关。抗RNA
  聚合酶Ⅲ抗体阳性的患者容易发生肾危象,但不易发生PF。由于血管紧张素转换酶抑制剂能有效预防肾危象,故此抗体阳性提示预后良好。此外,抗组蛋白抗体(AHA)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗U1核糖核蛋白抗体(抗U1RNP抗体)、抗U3核糖核蛋白抗体(抗U3RNP抗体)、抗内皮细胞抗体(AECA)阳性的患者更容易发生孤立性PAH。抗U1RNP抗体可通过尚未阐明的分子免疫途径引起肺动脉血管壁的增殖,从而参与PAH的形成。血清ACL水平与肺动脉压水平成正比,可作为评估PAH严重性的血清学标志。AECA与PAH、PF相关,其机制主要是通过活化caspase3通路和增加原纤维蛋白-1的表达,从而诱导内皮细胞凋亡,导致血管受损。目前,这些抗体仍在研究阶段,具体发病机制尚需进一步研究。
  2.4生物学标记物与SSc肺损害
  B型脑利钠肽(BNP)主要由心室肌细胞合成和分泌,当心肌细胞受到刺激如牵拉时,在酶的作用下分解成无活性的N-末端B型脑钠肽前体(NT-pro-BNP)和有活性的BNP,两者均可评价SSc-PAH的严重程度,血清BNP≥20pmol·L-1的患者的死亡率为BNP<4pmol·L-1的患者的14倍,NT-pro-BNP与皮肤硬化及限制性通气障碍程度成正比,更常用于评估SSc-PAH严重程度。血清肺泡表面活性蛋白A(SP-A)、肺泡表面活性蛋白D(SP-D)是另一系列有价值的SSc-ILD血清生物学标记。两者均由Ⅱ型肺泡上皮细胞和气道Clara细胞分泌,SP-A与肺活量、一氧化碳弥散率呈负相关,较SP-A更敏感,SP-D联合胸部X线片诊断SSc-ILD,敏感性增加至97%。血清SP-D水平>90ng·mL-1的患者更容易发生肺泡炎和肺部磨玻璃样变。肺泡Ⅱ型上皮细胞表面抗原(KL-6)是一种大分子量糖蛋白,由Ⅱ型肺泡上皮细胞和支气管细胞表达,可反映肺泡损伤程度。BonellaF等认为,血清KL-6与HRCT肺纤维化评分、皮肤受累程度和SSc疾病活动指数成正相关,比SP-D更敏感。
  2.5治疗
  2.5.1降低肺动脉压
  2.5.1.1PGI2 
PGI2由肺脏内皮细胞合成,可通过降低血黏度而降低毛细血管前阻力,还可与腺苷受体结合,从而激活腺苷酸环化酶,增加细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度,松弛血管平滑肌。依前列醇(epoprostenol)为人工合成的PGI2类药物,可明显改善6min步行距离(6 MWT)、心功能分级及血流动力学指标。由于该药需中心静脉导管持续给药,更易发生感染、出血等不良反应发生率,故使用需慎重。吸入性伊洛前列素(iloprost)为依前列醇同类物,Olschewski H等用伊洛前列素治疗19例伴右心衰的SSc-PAH患者,3个月后患者心功能分级、6MWT明显改善。伊洛前列素可明显改善血流动力学指标和运动耐受量,为重症SSc-PAH患者提供了新的治疗手段。
  2.5.1.2磷酸二酯酶抑制剂
  磷酸二酯酶抑制剂可通过环磷酸鸟苷途径,增加NO、PGI2的产生,抑制血管平滑肌细胞增殖,松弛肺血管平滑肌,从而扩张肺血管。西地那非(Sildenafil)为磷酸二酯酶5抑制剂,通过降低肺血管阻力,增加心输出量,改善心功能,从而改善患者病情。王四海用西地那非治疗56例PAH患者,12周后患者MWT增加44 m,mPAP下降6 mm Hg(1mm Hg = 0.133 kPa)。
  2.5.1.3内皮素受体拮抗剂
  SSc患者循环中ET较高,通过与ETA受体结合增加肺血管阻力。ET受体拮抗剂可阻断这一过程。非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦(bosentan)对ETA和ETB受体均有阻断作用,可通过延缓外周血管和肺动脉血管的重塑过程,从而改善运动诱发的PAH,可作为中重度SSc-PAH患者的首选治疗药物。Williams MH等进行了一项长达6年涉及92例SSc-PAH患者的研究,结果表明,波生坦对血流动力学指标、心功能分级及生存率明显改善。
  2.5.2抗纤维化
  甲磺酸伊马替尼(IM)为酪氨酸蛋白激酶抑制剂,最早用于治疗肿瘤,近年来研究认为,IM可通过抑制TGF-β诱导的胶原合成和血小板源性生长因子诱导的成纤维细胞增殖,从而减少胶原沉积,延缓PF的发展。Chung L等报道了1例24岁女性dcSSc患者,予IM100mg,3个月后患者皮肤变软,呼吸困难明显改善,FVC占预计值由48%提高到52%。但目前IM缺乏RCT研究,所以其疗效、安全性等有待进一步评价。
  3小结
  肺损害为SSc最严重的临床表现之一,也是引起SSc患者死亡的主要原因。目前,中西医在诊治方面均有一些进展,在一定程度上能改善患者的临床症状,提高患者生存质量。随着中西结合的深入研究,相信会给SSc肺损害的患者带来更多的福音。

  【杂志信息】:
  《风湿病与关节炎》杂志为中国科学技术协会主管,中华中医药学会主办的系列杂志之一。系国家临床医学类风湿病专刊,目前已为中国核心期刊(遴选)数据库收录期刊、中国学术期刊网络出版总库(CNKI)收录期刊、中文科技期刊数据库收录期刊。国际刊号ISSN2095-4174、国内刊号CN10-1073/R。国内邮发代号:36-363、国际邮发代号:M8571。

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